口服给药时才发现药物不溶？别慌，看这里

导读

口服给药经济、安全以及顺应性高的优势，使得我们拿到一个新药时，首先便是想试试药物的口服效果如何。通常情况下，剂量准确，制备简便的水溶液是口服的最佳剂型，然而往往因为药物本身溶解性及给药剂量的限制，而无法使用。此时，我们就需要借助增溶剂、助溶剂，调节溶液酸碱性等方式增加药物的溶解度。往期我们已介绍过药物溶解时常用的辅料和对策，今天我们就具体看看口服给药时，你的溶药配方，对吗？

下面我们将从口服给药对于剂型、体积的要求及常用辅料、配方、配药的流程及注意事项依次介绍。

一、口服给药对于剂型的要求

如下表为常用给药方式能够接受的药物剂型：

由上表可见，口服给药对药物剂型的限制相对较少，只要保证药物均匀且稳定就可以。可以考虑剂型主要有溶液剂、混悬剂和固体制剂，也就是说一般水溶液（pH值2-9）、加入助溶剂的溶液、混悬液、胶囊、小片甚至油溶液均可以通过口服给药。

下面简单介绍一下这3种剂型：

溶液剂：一般是非挥发性药物的澄明溶液，大多数以水为溶剂，少量用到油溶液。

混悬剂：一般指难溶性的固体药物以微粒的状态分散于分散介质中形成的非均质液体制剂，微粒的粒径（不是直径）一般在0.5-10μm之间。

固体制剂：固体制剂的种类繁多，主要包括片剂、胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂、散剂、膜剂等，约占药物制剂中的70%。

注：在药物研发早期阶段，一般是多选择溶液剂或者混悬剂。

二、口服对体积的要求

在口服给药的过程中，除了剂型以外我们还需要考虑到给药体积的大小，应控制在合理范围。如下表为常用实验动物的生理常数及口服给药时对体积的要求[1]：

注：由于对于啮齿类动物，其体重可能随饲养时间等因素存在较大差异，比如一般用于药动学试验的大鼠体重大约在200g-250g之间，但对于如肥胖症模型大鼠，其体重可达800g以上，一概而论的给药体积可能会造成偏差，所以给药体积具体根据实时动物体重来决定。

若给药体积过大：考虑对实验动物造成损伤，也可能影响动物对药物的吸收过程，如小鼠灌胃体积一般是0.1-0.8mL，按上表计算单次最大不能超过0.9 mL，否则会对动物造成伤害，且数据也不准确；

若给药体积过小：很可能造成剂量不准确，影响数据的重现性。如小鼠给药建议用1 mL/kg以上的给药体积，因为一只小鼠大概20 g左右，采用1 mL/kg的给药体积，每只小鼠的给药体积就是20µl左右，体积较小，很容易产生误差，所以可以通过降低配药浓度来提高给药体积。

三、常用的辅料要求

口服药物的处方设计中常用的辅料包括水溶液、助溶剂、环糊精、表面活性剂、脂质体等。如下表为口服药物常用辅料的种类及用量[2]：

注：表中用量指在药物制剂中的常用质量分数，如10%-20%DMSO代表：给药体积中DMSO占总体积10-20%。

四、口服时一般的配方

根据文献报道及前人经验，下表列举了一些常用的口服配方：

 注：

• 前3中为常用的混悬剂配方，后面为溶液剂配方；

• CMC-Na：纤维素的聚羧甲基醚钠盐，分子量约90kD-700kD。由于其增粘特性，其粘稠水溶液广泛应用于多种药物制剂的助悬剂。CMC-Na本身没有助溶作用，作用是增加混悬液的粘稠度，使药物的沉降速度降下来，能够在一个相对比较长的时间里面保证药物混悬液的均一度，所以常用于灌胃。

了解了上述要求，我们拿到一个药物时，需要配成一个口服药剂，一般怎么做？ 

前面介绍的3种口服剂型（溶液剂、混悬剂及固体制剂），虽然临床上以固体制剂口服应用最为广泛，但在药物研发早期制剂工艺尚不明确的情况下，对于易溶于水的药物，主要制备成溶液剂口服；难溶性药物主要制备成混悬剂口服，如常用一定浓度的羧甲基纤维素钠（CMC-Na）的水溶液制备成混悬液给药，对于高浓度、大剂量的药物，混悬剂给药常常是一种简便有效的方法。

下面我们就简单介绍一下，口服给药时，我们常用的配药流程：

1. 第一步：尝试将原料药溶于水或一定pH的缓冲溶液，若原料药能在给药体积允许的范围内溶解则直接用于口服给药，若不溶解则进一步尝试。

2. 第二步：若上述方法不溶解，尝试将原料药溶于乙醇、DMSO等有机溶剂（必要时调节溶液pH），一般情况下，药物可以溶于此类有机溶剂，对于在乙醇、DMSO中难以溶解的原料药，可以进一步尝试玉米油等极性更弱的有机溶剂。在此之后用水稀释有机溶剂，确保制剂中DMSO的体积分数在20%以下，或乙醇的体积分数在10%以下，稀释前可加入适量的吐温80、Solutol等表面活性剂进一步增加原料药在水中的溶解度。若稀释后原料药未析出则可用于口服给药，若原料药析出则进行下一步尝试。

3. 第三步：若原料药析出，可以将有机溶剂用充分溶胀的CMC-Na，MC等助悬剂的水溶液稀释，本步骤应注意搅拌。稀释过程中，原料药会析出，并在助悬剂的作用下分散形成混悬剂。

• 优点：操作简便快捷，适用于新药研发早期只有少量供试品的情况；

• 缺点：DMSO等有机溶剂毒性较强，长期多次给药的情况下可能对动物身体和实验结果造成影响。

注意事项：

• 制备的溶液剂应注意保持温度稳定，部分情况下温度降低后可能造成原料药固体析出；

• 由于混悬剂非均质，属于热力学不稳定体系，为避免混悬剂中原料药沉降造成的给药剂量误差，应在给药过程中注意将混悬剂容器摇晃颠倒，尽量使之混匀；

• 在实际操作中，助溶剂和表面活性剂的比例可根据化合物溶解性从小到大的尝试并调整；但是必须控制体积比例，不可以超过最大份额；

• 在药物溶解过程中，若原料药颗粒过大则其无论在水中或有机溶剂中均难以溶解，此时可以适当加热或超声混匀，可以加速原料药的溶解过程。

由于上述方法制备混悬剂时使用的有机溶剂可能具有毒性，在大体积或多次给药后可能对实验动物造成较大损害。因此在长期多次给药试验中，我们会采用研磨的方式制备混悬剂，其制备过程如下：

1. 化合物粉末放在研钵里面（玛瑙研钵最好，损耗小），加少量CMC-Na水溶液用研棒研磨；

2. 可以分次加入剩余的CMC-Na水溶液；如果最终体积比较大，可以先把部分混悬液收集起来，然后用空白CMC-Na水溶液清洗研钵并且收集清洗液；

3. 最后可以在冰浴（防止升温）超声帮助得到更细小的颗粒。

• 优点：质地均匀，无有肉眼可见的颗粒，且不需要在配制过程中加入有机试剂；

• 缺点：对于供试品数量较少的的化合物，本方法仍然存在药物损失的可能；且在药物研发早期，给药剂量及给药体积往往较小，使用此方法时操作难度较大。

药物溶解可以说是一个不断尝试的过程，很少一看某个药，就可以确定最好的溶解配方，我们在实践中，应该是按照口服给药的要求，不断去尝试溶解方法，并且结合药物性质找到最合适的配方。有任何问题欢迎给我们留言或者加入下方群聊互动哦！

参考文献：

[1] B. Davies, T. Morris, Physiological parameters in laboratory animals and humans, Pharm Res 10(7) (1993) 1093-5.

[2] P. Li, L. Zhao, Developing early formulations: practice and perspective, Int J Pharm 341(1-2) (2007) 1-19.

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